È qui che verso la metà del 1800 iniziò ad arrivare un numero sempre crescente di immigrati. Erano Irlandesi, Inglesi, Tedeschi, Svedesi, Italiani, Ebrei, Slavi e per lo più fuggivano da una situazione di povertà o dalla guerra o ancora da persecuzioni di carattere religioso. Generalmente tutte queste persone erano estranee al tipo di vita e di cultura dell'America, per cui tendevano a rinchiudersi in ghetti, nel tentativo di ricreare quell'atmosfera a loro familiare, ma ormai così lontana. In particolar modo, dopo il 1870, il notevole flusso di immigrati ebrei, provenienti da vari paesi dell'Europa, portò alla formazione del più grande gruppo di ebrei degli Stati Uniti.
Il Lower East Side è stato quindi il primo punto di appoggio nel nuovo paese per milioni di immigrati, tanto da diventare, alla fine del 1800, la zona più densamente popolata del mondo (anche più dell'India), con una densità di 986 abitanti per acro (243.646 ogni km2).
Dal 1920, con l'applicazioni di leggi più restrittive sull'immigrazione, questo enorme flusso di persone iniziò a diminuire. Attualmente il quartiere è abitato principalmente da portoricani (sono il 40 %), cinesi (30 %), ebrei (15 %), neri (10 %) ed altri (5 %).